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Die BiTE®-Technologie: Innovation in der Immunonkologie

BiTE®-Moleküle (engl. bispecific T-cell engager) sind eine wichtige Waffe im Kampf gegen Krebserkrankungen. Die BiTE®-Technologie macht sich, wie andere innovative Immuntherapien auch, die Aktivität des körpereigenen Immunsystems bei der Beseitigung von Tumorzellen zu Nutze.

Eine neue „Brille“ für T-Zellen
T-Zellen, auch T-Lymphozyten genannt, sind Zellen unseres Immunsystems und von Natur aus in der Lage, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Tumore entwickeln jedoch verschiedene Mechanismen, um der Beseitigung durch das Immunsystem zu entkommen. Besonders effizient verhindern Tumorzellen ihre Erkennung. Dem entgegen wirken die von Amgen entwickelten BiTE®-Moleküle. Diese bispezifischen Moleküle binden gleichzeitig an Tumorzellen und an T-Zellen und verknüpfen die beiden Zelltypen miteinander. Dadurch können die T-Zellen den Tumor direkt und zielsicher angreifen. Die Krebszellen werden zerstört, gesundes Gewebe nimmt kaum Schaden.

Ein weiterer Vorteil ist, dass die Eliminierung der Krebszellen unabhängig von der natürlichen Aktivität des Immunsystems stattfindet: BiTE®-Moleküle binden nicht an die Proteine, die die Zerstörung normalerweise aktivieren, die MHC-Komplexe. Diese könnten nämlich durch den Tumor verändert und in ihrer Funktion gestört worden sein. So stellen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sicher, dass BiTE®-Moleküle auch wirken, wenn der Tumor das Immunsystem bereits zu seinen Gunsten verändert hat.

Die BiTE®-Moleküle alleine zerstören Krebszellen nicht, sie dienen lediglich als Brücke zwischen Tumor- und Immunzellen. Aus diesem Grund zählt die Technologie zu den Strategien der zielgerichteten Immunonkologie.1

BiTE®-Moleküle sind veränderbar
Jeder Mensch besitzt Antikörper gegen verschiedene fremde oder körpereigene Strukturen. Diese dienen in der Biomedizin oft als Vorlage für die Entwicklung neuer Wirkstoffe. Bei der Herstellung der künstlichen BiTE®-Moleküle werden Teile zweier natürlicher Antikörper miteinander verknüpft. Dies ermöglicht die gleichzeitige und spezifische Bindung des Konstrukts an zwei unterschiedliche Zellen – von dieser Eigenschaft kommt auch die Bezeichnung „bispezifisch“ (bispecific), die im Namen der BiTE®-Moleküle steckt. Während ein Arm an ein Protein auf der Oberfläche der T-Zellen, den T-Zellrezeptor, bindet, verknüpft sich der zweite Arm mit einem spezifischen Tumorprotein, dem Tumorantigen. Aufgrund dieser Zweiteilung kann der Tumor-bindende Arm des BiTE®-Moleküls beliebig angepasst und das jeweilige Molekül gegen verschiedene Krebszellen gerichtet werden. Wichtig ist, dass das ausgewählte Antigen von den Tumorzellen in großen Mengen gebildet wird. In diesem Fall sitzt es nämlich auf der Oberfläche der Tumorstammzellen und die Krebserkrankung wird an ihrer Quelle bekämpft.1

Vergleich zwischen der normalen Immunerkennung von Krebszellen und der Erkennung mit Hilfe der BiTE®-Moleküle: Sie besitzen zwei Arme – der eine Arm des BiTE®-Moleküls bindet an das tumorspezifische Antigen der Krebszelle, der andere Arm bindet an den Rezeptor der T-Zelle (CD3). Bei der regulären Immunerkennung kann die T-Zelle die kranke Zelle nur identifizieren und eliminieren, wenn diese ein Signalmolekül an die Zelloberfläche bringt (MHC).

Der Wirkmechanismus
BiTE®-Moleküle können verschiedene Untergruppen der T-Zellen mit Tumorzellen verknüpfen. Am effektivsten wirken allerdings die zytotoxischen T-Zellen gegen den Krebs. Werden diese durch ein BiTE®-Molekül aktiviert, schütten sie verschiedene Proteine und entzündungsfördernde Botenstoffe (Zytokine) aus, wodurch der Zelltod der Krebszelle ausgelöst wird. Eine aktivierte zytotoxische T-Zelle kann mehrere Krebszellen nacheinander eliminieren. Sobald eine Krebszelle zerstört wurde, wendet sich die Immunzelle der nächsten zu.1

Aktivierte T-Zellen können nicht nur mehrere Krebszellen eliminieren, sondern sich auch vermehren und so ihren Angriff verstärken. Die T-Zelle teilt sich und alle daraus entstandenen Zellen können im Anschluss weitere Krebszellen zerstören, möglicherweise auch ohne BiTE®-Moleküle: Die T-Zellen kennen nun ihr Ziel und benötigen keine Unterstützung mehr. So ist es möglich, eine lang anhaltende Erinnerung an diesen spezifischen Krebs aufzubauen. Dank dieser Erinnerung kann das Immunsystem die entsprechenden Krebszellen in Zukunft effizient zerstören, die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls sinkt.1, 2

Zukunft der BiTE®-Technologie
Die ursprünglichen BiTE®-Moleküle haben eine geringe Größe. Deswegen werden sie innerhalb weniger Stunden in den Nieren abgebaut. Folglich müssen die Proteine dem Körper stetig, über eine Dauer von mehreren Wochen, per Infusion zugeführt werden.

Amgen möchte die Lebensqualität von Patientinnen und Patienten verbessern und forscht daran, die Anwesenheit der Moleküle im Körper, die sogenannte Halbwertszeit, zu verlängern. Heute können Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Struktur der BiTE®-Moleküle vergrößern. Dazu hängen sie einen Teil eines natürlichen Antikörpers an das Konstrukt an. Diese sogenannte Fc-Domäne vergrößert die Struktur des BiTE®-Moleküls ohne seine Aktivität zu verändern. Die daraus resultierenden „half-life-extended“(HLE)-BiTE®-Moleküle sind vor einer Vielzahl an Abbaumechanismen des Körpers geschützt.3-5

Zukünftig könnten BiTE®-Moleküle auch außerhalb der Krebstherapie Anwendung finden. Schließlich lassen sich die Konstrukte beliebig verändern und können so als Adapter zwischen verschiedenen Proteinen eingesetzt werden, um eine Reihe an Proteinwechselwirkungen zu stimulieren oder zu unterdrücken.6, 7

Referenzen
1. Baeuerle, Patrick A., and Carsten Reinhardt. "Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy." Cancer research 69.12 (2009): 4941-4944.
2. Nagorsen, Dirk, and Patrick A. Baeuerle. "Immunomodulatory therapy of cancer with T cell-engaging BiTE antibody blinatumomab." Experimental cell research 317.9 (2011): 1255-1260.
3. Goldstein, Rebecca, et al. "Evaluation of a FLT3 BiTE® for acute myeloid leukemia." Blood 130.Supplement 1 (2017): 1354-1354.
4. Huang C (December 2009). "Receptor-Fc fusion therapeutics, traps, and MIMETIBODY technology". Current Opinion in Biotechnology
5. Raum T, Münz M, Brozy J, inventors. BCMA and CD3 bispecific T cell engaging antibody constructs. US Patent 2017/0218077 A1. August 3, 2017.
6. Chan, Andrew C., and Paul J. Carter. "Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation." Nature Reviews Immunology 10.5 (2010): 301-316.
7. Nagorsen, Dirk, and Patrick A. Baeuerle. "Immunomodulatory therapy of cancer with T cell-engaging BiTE® antibody blinatumomab." Experimental cell research 317.9 (2011): 1255-1260.


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