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Erfolgsgeschichte BiTE® Technologie – 10 Jahre Amgen-Forschung in Deutschland

In diesem Jahr begehen wir das zehnjährige Bestehen der Amgen Research (Munich) GmbH (ARM), Amgens deutschem Forschungsstandort. Schwerpunkt der dort tätigen Mitarbeitenden ist die Erforschung von Arzneimitteln gegen Krebs. Dazu nutzen sie die BiTE® (Bispecific T-cell engager) Immunonkologie-Plattform – einen innovativen Ansatz, der gegen viele verschiedene Krebsarten eingesetzt werden kann. Das Jubiläum ist für uns ein Anlass, auf die Erfolgsgeschichte des vergangenen Jahrzehntes zu blicken. Wir haben dafür mit Kolleg:innen des Forschungsstandortes gesprochen. Sie erklären, was hinter der BiTE® Technologie steht, was sie bei ihrer Arbeit antreibt und welche Vision sie für die Zukunft haben.

Krebs ist in Deutschland nach wie vor eine Erkrankung mit einem hohen medizinischen Bedarf: Ungefähr 500.000 Krebs-Neuerkrankungen treten jährlich auf (1), Krebs ist zudem die zweithäufigste Todesursache (2). Die Forschung und Entwicklung im Bereich Onkologie und Hämatologie hat bei Amgen einen hohen Stellenwert. Wir wollen die Versorgung von Krebspatient:innen verbessern und dafür innovative Therapiemöglichkeiten anbieten. In München arbeiten rund 200 Mitarbeitende bei der Amgen Research (Munich) GmbH an genau diesem Ziel: Im Fokus steht die BiTE® Technologie, die das Potenzial hat, die klassischen Therapieoptionen gegen Krebs um einen neuartigen immuntherapeutischen Ansatz zu ergänzen. Mithilfe der BiTE® Moleküle werden die T-Zellen des Körpers dazu befähigt, Krebszellen zu erkennen und gezielt zu eliminieren. Ein Arzneimittel „Made in Munich“ ist bereits auf dem Markt, eine Vielzahl an weiteren BiTE® Molekülen für verschiedene solide und hämatologische Tumore befindet sich in der Entwicklung.

Der Ansatz, das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen Krebs einzusetzen, stammt aus der Mitte der 1980er-Jahre. Im Fokus standen die sogenannten T-Lymphozyten (T-Zellen), die als stärkste Waffe des Immunsystems gelten. Ihre tägliche Aufgabe ist es, krankhafte Zellen, wie z.B. virusinfizierte Zellen, zu zerstören. Viele Wissenschaftler:innen weltweit beschäftigten sich damals mit der Möglichkeit, das T-Zell-System auch gegen Krebs zu richten – denn unter natürlichen Bedingungen sind die meisten Tumorzellen für die T-Zellen unsichtbar. Einer von ihnen: Prof. Dr. Peter Kufer, heute Geschäftsführer der Amgen Research (Munich) GmbH und maßgeblicher Entwickler der BiTE® Technologie. Anfang der 1990er-Jahre arbeitete er mit einer Forschungsgruppe an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) an der immunonkologischen Plattform, die heute von Amgen eingesetzt wird.


Forscht seit über 25 Jahren in der Immunonkologie: Prof. Dr. Peter Kufer, Geschäftsführer der Amgen Research (Munich) GmbH und Entwickler der BiTE® Technologie.

Die große Herausforderung dabei: Die Krebszellen für die T-Zellen sichtbar machen. Genau das leisten die BiTE® Moleküle. Sie sind grundsätzlich mit zwei Bindungsarmen ausgestattet: Einer bindet an die T-Zelle, der andere an die Krebszelle. Auf diese Weise bringen die BiTE® Moleküle beide Zelltypen zusammen, fungieren also als Adapter zwischen T- und Krebszelle. Dank der Verbindung sind die Immunzellen in der Lage, zuvor unerkannte Tumorzellen zu erkennen und gezielt zu zerstören. „Das BiTE® Molekül setzt der T-Zelle sozusagen eine Brille auf“, erklärt Kufer.


Das BiTE® Molekül bindet sowohl an die Tumor- als auch an die T-Zelle und befähigt die Immunzelle auf diese Weise, die Krebszelle zu zerstören.

Dass dieser Ansatz aufgehen würde, hatte die Fachwelt lange nicht geglaubt. Denn viele andere Ansätze, die mit bispezifischen Antikörpern T-Zellen gegen Krebszellen dirigieren wollten, waren bis Ende der 1990er-Jahre gescheitert. Der Durchbruch gelang Prof. Ralf Bargou (Julius-Maximilians-Universität Würzburg) und Prof. Kufer gemeinsam mit einem Team aus weiteren Wissenschaftler:innen schließlich 2008. Sie konnten zeigen, dass die BiTE® Technologie bei Krebspatient:innen klinisch sehr wirksam ist (3). Die jahrelange Arbeit hatte sich ausgezahlt. Dr. Tobias Raum, Executive Director Research bei der Amgen Research (Munich) GmbH, erinnert sich an den Moment, als sie das erste Mal die Wirkung bei einem Patienten sahen: „Das war fantastisch. Es ist für jede:n Forscher:in ein großes Gefühl, wenn Du siehst: Das, was wir uns gedacht haben, funktioniert wirklich.“ Zu diesem Zeitpunkt ist die BiTE® Technologie bereits Teil des Unternehmens Micromet, das 1993 als Ausgründung aus dem Institut für Immunologie an der LMU entstanden war.


Dr. Tobias Raum und Prof. Dr. Peter Kufer in den Laborräumen der Amgen Research (Munich) GmbH. Hier wird an der Weiterentwicklung der BiTE® Technologie geforscht.

„Als kleines Biotech-Startup gerät man irgendwann aber an seine Grenzen. Wir haben uns daher nach ein paar Jahren auf die Suche nach Kooperationspartnern gemacht. Amgen hat das Potenzial der BiTE® Technologie früh erkannt und vor zehn Jahren, im März 2012, Micromet übernommen“, erzählt Kufer. „Amgen hat die BiTE® Technologie dann zur Marktreife geführt.“ 2014 kommt das erste BiTE® Molekül zunächst in den USA auf den Markt, 2015 folgt die Zulassung in der EU. Bis heute ist es das einzige zugelassene Arzneimittel seiner Wirkstoffklasse, der sogenannten T-cell engager (T-Zell-rekrutierende Moleküle), und wird gegen eine Form der Leukämie eingesetzt.

Aktuell arbeitet das knapp 60-köpfige Team um Dr. Tobias Raum und Dr. Matthias Klinger, Director Research am Forschungsstandort, daran, neue BiTE® Moleküle für die Behandlung verschiedener weiterer Krebsarten zu entwickeln. „Grundsätzlich können wir mit der BiTE® Plattform jeden beliebigen Tumor angehen. Das ist der große Vorteil dieses Ansatzes. Wir nutzen etwas, das von Natur aus in jedem Menschen eingebaut ist, das Immunsystem. Wir müssen die Immunzellen nur an die richtigen Stellen dirigieren“, erklärt Klinger. Das ist leichter gesagt als getan: Bevor ein geeignetes BiTE® Molekül identifiziert wird, werden Tausende von Molekülen getestet; im Durchschnitt vergehen dabei mehr als zwei Jahre. Erst wenn feststeht, welches Molekül als Sieger aus dem Rennen hervorgeht, startet der langjährige Prozess der klinischen Prüfung, der im besten Fall zur Zulassung eines neuen Arzneimittels führt.


Dr. Matthias Klinger promovierte in Kooperation mit dem Biotech-Startup Micromet und kam so zur Forschung an der BiTE® Technologie, die er bis heute betreibt.

Um diesen Prozess zu begleiten, arbeitet das Team in München auch mit internationalen Amgen-Kolleg:innen zusammen. „Wir nutzen die hohe Expertise, die wir bei Amgen weltweit haben. Unser Forschungsstandort in München ist dabei die Ideenschmiede für alle Weiterentwicklungen der BiTE® Technologie – das ist für uns eine Herzensangelegenheit“, erklärt Pamela Bogner, die bei der Amgen Research (Munich) GmbH ein Team im Bereich Bioanalytik leitet. Sie betreut klinische Studien mit dem Ziel, die optimale Arzneimitteldosis zu ermitteln und die Sicherheit der Patient:innen zu gewährleisten.


Dr. Pamela Bogner an ihrem Arbeitsplatz in der Staffelseestraße in München, dem Sitz der Amgen Research (Munich) GmbH.

Die deutsche Forschung hat bei Amgen einen hohen Stellenwert: Die Amgen Research (Munich) GmbH ist Amgens größter Forschungsstandort außerhalb der USA und fast 40 Prozent der hämatologisch-onkologischen Pipeline beruhen auf der BiTE® Technologie, basieren also auf der Münchner Forschung. „Wir haben mit unserer Technologie großes Potenzial in den Händen, das müssen wir nutzen“, sagt Kufer. Für die Zukunft hat er ein großes Ziel: „Ich möchte die BiTE® Technologie für alle Patient:innen zugänglich machen und jeden Tumor damit angehen.“

Patient:innen zu helfen – Amgens Mission zu folgen – ist für die Mitarbeitenden der Amgen Research (Munich) GmbH der größte Ansporn: „Es ist sehr zufriedenstellend, zu wissen, dass Patient:innen dank unserer Arbeit krankheitsfrei sind“, bekräftigt Pamela Bogner. Tobias Raum hat seinen Antrieb jeden Tag bei der Arbeit vor Augen. Ein Bild, das ein damals siebenjähriger Patient gemalt hat, ziert seinen Computer-Bildschirm. Er galt als austherapiert, als er mit dem ersten zugelassenen BiTE® Molekül behandelt wurde. Heute studiert er und es geht ihm gut. „Sein Bild ist für mich das beste Symbol dafür, dass wir Menschen helfen können“, sagt Raum. „Aber natürlich motivieren auch die Menschen, mit denen man zusammenarbeitet“, ergänzt Matthias Klinger. Alle Mitarbeitenden des deutschen Forschungsstandortes sind mit viel Begeisterung dabei, ein Großteil von ihnen bereits seit vielen Jahren. Raum schließt: „Wenn ich über unsere Forschung spreche, sieht man glaube ich das Leuchten in meinen Augen. Das geht uns allen so. Es ist etwas Besonderes, am Erfolg der BiTE® Technologie mitarbeiten zu dürfen.“

Referenzen:
(1) https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021/krebs_in_deutschland_2021.pdf (zuletzt abgerufen: 18.02.2022)
(2) https://www.destatis.de/DE/Presse/Pressemitteilungen/2021/11/PD21_505_23211.html (zuletzt abgerufen: 18.02.2022)
(3) Bargou, R, Leo, E, Zugmaier, G, Klinger M, Goebeler M, Knop S, Noppeney R, Viardot A, Hess G, Schuler M, Einsele H, Brandl C, Wolf A, Kirchinger P, Klappers P, Schmidt M, Riethmueller G, Reinhardt C, Baeuerle PA, Kufer P. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. 2008. Science 321: 974-977.

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